Anfälligkeit für Mykobakterien

Merkblatt für Patienten mit Anfälligkeit für Mykobakterien

1.    Anfälligkeit für Erkrankungen durch Mykobakterien - Was ist das?
2.   Wie häufig ist die Erkrankung?
3.   Was sind die Ursachen der Erkrankung? Ist es eine Erbrankheit ?
4.   Wie ist der Vererbungsweg ?
5.   Wie wird die Erkrankung festgestellt?
6.   Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?
7.   Welche Nebenwirkungen hat die Behandlung?
8.   Wie sieht die langfristige Entwicklung aus (Prognose)?
9.   Sind Impfungen erlaubt?
10. Ist das Kind auch gegen andere Infektionen empfänglich?
11. Kann die Erkrankung geheilt werden?

Mykobakterien sind sehr langsam wachsende Bakterien, die über eine besonders widerstandsfähige Schutzhülle verfügen. Man unterscheidet im wesentlichen zwei Formen: Die Erreger der Tuberkulose, Mykobakterium tuberkulosis und die nicht Tuberkulose auslösenden (atypischen) Mykobakterien. Während die Übertragung der Tuberkelbakterien durch Ansteckung bei Tuberkulose-Erkrankten erfolgt, sind die atypischen Mykobakterien in der Umwelt weit verbreitet. Menschen mit einem gesunden Abwehrsystem erkranken nur selten an Infektionen mit atypischen Mykobakterien. Meistens handelt es sich dann um eine Entzündung der Lymphknoten, die sich ohne weitere Behandlung zurückbilden kann. Manchmal muß der Lymphknoten auch chirurgisch entfernt werden, nur in einigen Fällen muß die Abwehrreaktion des Körpers auch durch Antibiotika unterstützt werden.

Für die Abwehr von Mykobakterien sind vor allem zwei Gruppen von Blutzellen wichtig: Fresszellen (Makrophagen) und T-Lymphozyten. Diese beiden Zelltypen arbeiten eng zusammen. Mykobakterien werden von Makrophagen aufgenommen. T-Lymphozyten können diese Makrophagen erkennen und werden aktiviert. Aktivierte T-Lymphozyten geben dann wiederum den Makrophagen das Signal zur Abtötung der aufgenommenen Bakterien. Die „Kommunikation“ zwischen den Zellen erfolgt unter anderem über Botenstoffe, die an Rezeptoren auf der Zelle binden und damit die Zelle aktivieren. Bei der Abtötung von Mykobakterien aktivieren Makrophagen die T-Lymphozyten durch den Botenstoff Interleukin-12, T-Lymphozyten wiederum aktivieren Makrophagen durch den Botenstoff Interferon-gamma.

Sowohl eine verminderte Bildung von Interleukin-12, als auch ein Defekt in den Rezeptoren für Interferon-gamma oder Interleukin-12 führen deshalb bei betroffenen Patienten zu einer erhöhten Anfälligkeit speziell für Infektionen durch Mykobakterien. Aufgrund der geschwächten Abwehrreaktion können sich diese Infektionen dann im ganzen Körper ausbreiten und neben Lymphknoten auch die Lunge, Knochen, die Bauchhöhle oder auch anderer Organe befallen. Sie sind durch die übliche Therapie sehr schwer zu heilen, oft ist eine monatelange oder über ein Jahr dauernde Gabe von mehreren Antibiotika notwendig. Ein erneuter Durchbruch einer zunächst erfolgreich behandelten Infektion ist möglich, und es können wiederholte Infektionen auftreten. Neben Infektionen mit Mykobakterien besteht auch eine vermehrte Anfälligkeit für Salmonelleninfektionen, die ebenfalls schwer verlaufen können. Bei einigen sehr wenigen Patienten mit bestimmten Defekten können auch schwere Virusinfektionen auftreten.

Störungen in der Abwehr von Mykobakterien sind seltene Erkrankungen. Weltweit sind bisher weniger als 300 Personen mit einer solchen Erkrankung bekannt. Da sie aber erst vor kurzem entdeckt wurde, lassen sich zur genauen Häufigkeit noch keine Angaben machen.

Die Ursache für die besondere Anfälligkeit für Infektionen mit Mykobakterien ist fast immer eine Erbkrankheit. Dies bedeutet, daß die Veranlagung zur Abwehrschwäche bereits seit Geburt besteht. Dabei liegt im Bauplan (Gen) für ein Eiweiß (Protein) eine Veränderung (Mutation) vor, so dass das Protein nicht mehr in der richtigen Form, nur noch vermindert oder gar nicht mehr gebildet werden kann. Bisher sind Mutationen in fünf verschiedenen Genen bekannt, die die Erkrankung verursachen können: Mutationen im Gen für den Botenstoff Interleukin-12, im Gen für den Rezeptor von Interleukin-12, in den beiden Bestandteilen des Rezeptors von Interferon-gamma und in einem Gen (STAT1), das nach der Interferonstimulation für die Aktivierung der Zelle sorgt. In sehr seltenen Fällen kann die Anfälligkeit für Infektionen mit Mykobakterien auch erworben werden. Dann liegt eine sogenannte Autoimmunerkrankung vor, bei der ein fehlgesteuertes Abwehrsystem dazu führt, daß Interferon–gamma (IFN-?) nicht mehr wirken kann.

Bisher kann nur in einem Teil der Fälle eine erbliche Ursache der CVID-Erkrankung festgestellt werden. Wenn eine Erbkrankheit vorliegt, bedeutet das, daß der Patient von Mutter und/oder Vater das fehlerhafte Gen geerbt hat. Jeder Mensch besitzt von jedem Gen zwei Stück, eines vom Vater und eines von der Mutter. Für die meisten Erbkrankheiten ist es nötig, daß beide Gene fehlerhaft sind, da ein gesundes Gen in der Regel ausreicht, genügend gesunde Proteine herstellen zu können. Wenn eine erbliche Form der CVID-Erkrankung festgestellt wird, ist es möglich, abzuschätzen, wie groß das Risiko einer Erkrankung für weitere Kinder oder andere Familienmitglieder sein wird. In den meisten CVID-Fällen ist hierzu jedoch keine Aussage möglich.

Eine schwerwiegende, kompliziert verlaufende Erkrankung durch Mykobakterien oder eine Infektion mit solchen Bakterien an ungewöhnlicher Stelle lenkt den Verdacht auf das Vorliegen einer Abwehrschwäche. Es sind dann eine Reihe von Blutuntersuchungen notwendig. Hierbei werden zunächst Blutzellen hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Bildung der beiden Botenstoffe Interferon-gamma und Interleukin-12 im Reagenzglas untersucht. Ergänzend ist manchmal die Bestimmung von Interferon-gamma im Blut des Patienten sinnvoll. Sollten sich in diesen Tests auffällige Ergebnisse zeigen, ist eine anschließende genetische Untersuchung notwendig, um das fehlerhafte Gen zu identifizieren.

Zunächst ist es sehr wichtig, die Diagnose zu kennen. Wenn Krankheitssymptome beim Patienten auftreten, können so Infektionserreger gezielt gesucht und behandelt werden. Bei unbekannter Diagnose ist es bei einigen Patienten zu einer Odyssee von Krankenhausaufenthalten und falschen Behandlungen gekommen. Als vorbeugende Maßnahme sollten Reisen in Länder bzw. Regionen mit unhygienischen Lebensbedingungen und starker Verbreitung von Tuberkulose und Salmonellen sowie Arbeiten in Bereichen mit Patienten mit solchen Erkrankungen vermieden werden.

Die Behandlung der Patienten besteht bei Vorliegen einer Mykobakterieninfektion in der Gabe von Antibiotika, um die Mykobakterien abzutöten. Da die Mykobakterien sehr langsam wachsen, ist eine Therapie über viele Monate oder sogar über ein Jahr nötig, die unbedingt konsequent durchgeführt werden muß. Zusätzlich kann Interferon-gamma als Medikament sinnvoll sein. Dieses Medikament muß täglich unter die Haut gespritzt werden und kann bei vielen Patienten helfen, die bestehende Abwehrschwäche entscheidend zu verbessern. Allerdings ist die Gabe von Interferon-gamma bei Patienten deren Blutzellen überhaupt nicht auf Interferon-gamma reagieren nicht sinnvoll. Diese müssen dauerhaft mit Antibiotika therapiert werden. Bei diesen Patienten ist unter bestimmten Umständen eine Knochenmarktransplantation (KMT) eine mögliche Option zur Behandlung der Erkrankung. Ihr Erfolg ist jedoch an Bedingungen geknüpft, die im Einzelfall mit dem behandelnden spezialisierten Arzt besprochen werden müssen. So zeigen die bisherigen Erfahrungen, dass diese Patienten mit dem Knochenmark eines passenden Geschwisterkindes transplantiert werden sollten. Außerdem müssen die Patienten vor der Transplantation so gut wie möglich von Mykobakterien befreit sein.

Bei den Überlegungen zu den Nebenwirkungen einer Langzeitbehandlung mit Antibiotika oder Interferon ist zu bedenken, daß diese Therapie oft lebensnotwendig ist und es keine gute Alternative gibt. Erforderlich ist daher eine regelmäßige Überwachung von Blutbild, Leber- und Nierenfunktion. Bei der Behandlung mit Interferon sind Hautallergien und grippeähnliche Symptome relativ häufig. Die Risiken der Knochenmarkstransplantation sind bei diesen Erkrankungen hoch, so daß Risiken und Nutzen sorgfältig abgewogen werden müssen.

Die Prognose hängt stark davon ab, welcher Erkrankungstyp vorliegt, d.h. ob der Erkrankung ein vollständig fehlendes Ansprechen auf Interferon-gamma zu Grunde liegt oder ob es sich um ein teilweise vermindertes Ansprechen auf Interferon- gamma handelt. Im ersten (selteneren) Fall erkranken die Kinder deutlich häufiger, schwerer und bereits im Säuglings- oder Kleinkindsalter. Ohne KMT oder zumindest ausgiebige vorbeugende Behandlung versterben die meisten Patienten noch im Kindesalter. In den meisten anderen Fällen kann die Behandlung mit Interferon-gamma greifen. Der Verlauf ist dann oft gutartig und im günstigsten Fall ist die Häufigkeit an Infektionen nur unwesentlich höher als beim abwehrgesunden Menschen. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen in einer mit diesen Erkrankungen vertrauten Ambulanz sind aber unbedingt notwendig, um das Vorgehen auf den einzelnen Patienten abzustimmen.

Bei Patienten mit Defekten im Gen für den Botenstoff Interleukin-12, im Gen für den Rezeptor von Interleukin-12 oder in einem der Gene für den Rezeptor von Interferon-gamma sollten alle von der ständigen Impfkommission (STIKO) empfohlenen Regelimpfungen (Stand 2004) durchgeführt werden. Bei Patienten mit Defekt im Gen für STAT1 (siehe oben) sollten Impfungen mit lebenden Impfstoffen (z.B. Masern, Mumps, Röteln Impfung) mit dem spezialisierten Arzt besprochen werden. In diesem Fall ergeben sich schwierige Abwägungen. Auf keinen Fall darf eine BCG-Impfung (mit abgeschwächten Tuberkuloseerregern) durchgeführt werden. Diese Impfung wird in Deutschland ohnehin nicht mehr empfohlen. Sie gehört jedoch in anderen Ländern noch zum Regelimpfplan, so dass in diesen Ländern die impfenden Ärzte auf die Grunderkrankung des Kindes hingewiesen werden müssen.

Kindergarten und Schulbesuch sind in der Regel ohne Einschränkungen möglich. Wie bereits oben erwähnt können Patienten mit Anfälligkeit gegen Mykobakterien auch an Salmonellen erkranken. Eine Infektion durch Salmonellen kann sich durch hohes Fieber, schweres Krankheitsgefühl, manchmal Nackensteife, Bauchkrämpfe und Durchfall bemerkbar machen. Da die Patienten im Einzelfall auch an Virusinfektionen erkranken können, sollte bei Virusinfektionen im Kindergarten oder in der Schule mit dem spezialisierten Arzt besprochen werden, ob bestimmte Vorsichtsmaßnahmen (z.B. eine besondere oder sogar vorbeugende Behandlung) beachtet werden sollten. Der Kontakt mit atypischen Mykobakterien kann wegen der Verbreitung dieser Mikroorganismen nicht vermieden werden. Lediglich der Kontakt mit Tierkot (z.B. Taubenkot), der extrem viele atypische Mykobakterien enthalten kann, sollte unterbleiben. Wenn sich ein Patient mit atypischen Mykobakterien infiziert hat, ist dies für andere Kinder und Erwachsene nicht ansteckend. Ausscheider von Tuberkuloseerregern und von Salmonellen sind jedoch immer ansteckend.

Da es sich um eine Erbkrankheit handelt, kann sie nur durch eine Knochenmarktransplantation (KMT) und in Zukunft vielleicht durch eine Gentherapie geheilt werden. Die KMT ist nicht ohne lebensbedrohliche Risiken und kommt deshalb nur für die schwersten Formen der Erkrankung in Frage. Bisher wurde mindestens zwei Patienten durch eine KMT entscheidend geholfen. Ob aber eine vollständige Heilung durch diese Therapie möglich ist, kann noch nicht abschliessend beurteilt werden.

Dr. Horst von Bernuth 1, 2 und PD Dr. Joachim Roesler 2,
1 Faculté de Médecine Necker-Enfants Malades, Paris und
2 Kinderklinik der Technischen Universität Dresden, Klinikum Carl Gustav Carus
für die Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie